Selektion, Evolution und was Antibiotika damit zu tun haben

redfish
Foto: Initiative Zündstoff-Antibiotika-Resistenz

Warum wird man in jedem Beipackzettel für Antibiotika eindringlich beschworen, die Tabletten ja zu Ende zu nehmen? Es heißt, frühzeitiges Absetzen des Medikaments fördere die Entstehung Antibiotika-resistenter Erreger. Doch wie? Über unsere Rolle bei der Bakterien-Evolution.

(Ich habe gerade beim Aufräumen in den Tiefen meines WordPress-Programmes diesen großen, vollständigen, aber bisher unveröffentlichten Artikel gefunden. Ich erinnere mich dunkel, dass ich ihn vor zwei Jahren, als er endlich fertig war, plötzlich viel zu lang und laberig fand und dann lieber einen viel kürzeren aus dem Thema gemacht hab. Aber beim neuen Lesen fand ich: Och, der lange ist doch auch gar nicht schlecht. Wär doch schade drum. Also kriegt ihr den jetzt. Voilà!)

Antibiotika-Resistenz kann jeden Tag neu in einem von uns entstehen, bei einem der Erreger dieser hartnäckigen Nebenhöhlen-Infektion oder dieser blöden Bronchitis, die nicht von allein weggehen will. Ich hab mir immer vorgestellt, dass da eins dieser Biester einfach Glück hat und zufällig mit einer Mutation dem Unheil entrinnen kann, das wir Menschen mit dem Antibiotikum über seine Bakterienkollegen bringen.

Ich sah sie richtig vor mir diese Mutante, diese glückliche Gewinnerin der Gen-Lotterie, wie sie sich munter weiter teilt, während die Anderen sich quälen, sterben und verschwinden, diese Unangepassten mit normaler Gen-Ausstattung, die die Forscher Wildtypen nennen. Nur diese Mutante bleibt übrig. Diese eine. Sie und ihre Nachkommen rekolonisieren unsere Schleimhaut nach der Antibiotika-Katastrophe wie Noahs Kinder die Erde nach der Sintflut – dank einer goldenen Mutation, die sie zufällig zu Auserwählten machte.

Immer brav zu Ende nehmen

Als Patient hat man da eben Pech. Ja, so hatte ich mir das vorgestellt. Nur war ich jedes Mal irritiert von der wiederkehrenden Warnung, man könne als Patient das Auftreten von resistenten Bakterien ungewollt fördern, wenn man sich nicht an die Verschreibung hält. Um das Resistenzproblem nicht zu vergrößern, solle man die Dinger bloß nicht absetzen, sobald es einem besser geht und auch zwischendrin bitte keine Tabletten vergessen. Der Arzt, die Apothekerin, der Beipackzettel, alle beschwören mich das Medikament brav so zu nehmen wie vorgesehen.

Und ich bin brav. Ja wirklich. Ich nehme grundsätzlich erstmal an, dass sich bei solchen Empfehlungen schon jemand was gedacht hat. Jemand, der Ahnung hat. Aber ich wäre zufriedener mit der Welt gewesen, wenn ich irgendwo eine Erklärung für diese Warnung hätte finden können. Aber nix. Ich fragte mich: Wenn Mutationen zufällig entstehen, warum soll dann die Entstehung von Resistenz abhängig davon sein, ob ich meine Tabletten-Packung zu Ende nehme? Das verwirrte mich.

Wo ist mein Denkfehler, fragte ich mich. Was ist der Mechanismus dieser Förderung? Wie muss ich mir das vorstellen? Wie passt diese meine Macht über die Resistenzbildung in meiner Bakterienflora in meine kleine theatralische Erzählung vom Leben und Sterben, von des einen Glück und des Anderen Pech? Ich merkte, irgendein Puzzleteil fehlt noch in meiner Geschichte. Anscheinend ändert die Einnahme von mehr oder weniger des Antibiotikums noch was am Schicksal meiner Gen-Lotterie-Gewinnerin. Ist ihre Mutation doch keine magische Schutzrüstung, mit der sie dem sicheren Tod entrinnt?

Ein Fenster für die Mutanten

Eine befriedigende Antwort für mein Resistenz-Rätsel fand ich – nach einigen Abenden des Wühlens – in der Datenbank für biowissenschaftliche Literatur Pubmed: die Hypothese des Mutanten-Selektionsfensters (mutant selection window). Karl Drlicas Arbeitsgruppe schlug sie vor etwa 10 Jahren vor. Viele Artikel bestätigen inzwischen die Idee der Forscher vom Public Health Research Institute Center in New Jersey. Sie zeigten, dass es Antibiotika-Konzentrationen gibt, die es geradezu fördern, dass Resistenzen entstehen.

Zu niedrig dosierte Antibiotika beeinflussen die Evolution der Krankheitserreger auf besondere Weise. Konzentrationen zwischen einem bestimmten unteren und einem oberen Wert, also innerhalb des Mutanten-Selektionsfensters, erlauben es den Mutanten so richtig durchzustarten. Durch Einnahmefehler oder falsche Dosierung entstehen so Resistenz-Mutanten, die bei richtiger Konzentration nie entstanden wären. Doch wie? Dazu muss ich ein bisschen ausholen.

Mutationen sind mehr als lästig. Diese Fehler im Code entstehen zufällig und ungebeten, hier durch einen Ablesefehler bei der DNA-Verdopplung, dort durch einen Sonnenstrahl mit mutagenem UV-Licht. Ja, Mutationen sind das ungerichtete Chaos. Meist kommt nur Müll dabei raus, Zerstörung der Ordnung. Da sind Gene zerhauen, die man noch gebraucht hätte. Es wird zu viel Protein produziert oder zu wenig, zur falschen Zeit oder sonst unpassend. Man kann als Bakterium froh sein, wenn man noch lebensfähig ist, nachdem es einen erwischt hat.

Seltene Gewinner der Genlotterie

Ja, mit Mutationen ist es so wie mit den Kreuzchen auf dem Lotto-Schein: meistens bezahlt man nur, ohne zu gewinnen. Aber wie beim Lotto, wo nur genug Leute mitspielen müssen, damit es jede Woche einen glücklichen Gewinner gibt, ist auch bei den Mutationen die Zahl der Mitspieler entscheidend. Je größer die Bakterien-Population, je mehr dieser lästigen Mutationen passieren, desto eher wird das seltene Wunder wahr und es tritt eine Änderung im Code auf, die mal kein Fehler ist, die kein Chaos anrichtet, sondern sogar nützlich ist für ein Bakterium.

Unter Antibiotikum-Beschuss ist es etwa überaus nützlich für ein Bakterium, wenn die Andockstelle des Medikaments mutiert, so dass das Antibiotikum weniger wirksam ist. Auch praktisch wäre, wenn Gene für Transportproteine sich so verändern, dass sie den fürs Bakterium schädlichen Stoff besser aus der Zelle herausschleusen können. Schlägt das Schicksal in dieser Form zu, dann ist diese Mutante zur Abwechslung mal kein behindertes Bakterium. Nein, sie ist sogar besser angepasst an die feindliche Umwelt als ihre nicht mutierten Kollegen – eine echte Gewinnerin der Gen-Lotterie.

Aber – und jetzt kommen wir zu meinem Denkfehler – meist reicht eine einzelne Mutation nicht aus, um Bakterien VOLLSTÄNDIG resistent zu machen. Sie bräuchten zwei oder sogar mehr kleine Änderungen im Erbgut, um trotz der Anwesenheit des Antibiotikums wirklich ungestört weiterleben zu können. Der Haken an meiner schönen Geschichte vom Anfang war also die Vorstellung von Antibiotika-Resistenz als einem einfachen On-Off-Schalter. Ich dachte, ein Bakterium ist entweder resistent oder nicht, das Antibiotikum wirkt entweder oder nicht.

Der Graubereich der Teil-Resistenten

Die Wirklichkeit ist komplexer. Zwischen schwarz und weiß gibt es mindestens einen Grauton. Sagen wir schwarz sind die vollständig resistente Mutanten. Für sie stellt dieses Antibiotikum keine Gefahr dar. Ihnen ist es schnurz, ob ich’s nehme oder nicht. Auf der weißen Seite stehen die Wildtypen. Sie reagieren empfindlich auf das Antibiotikum. Bei ihnen wirkt es sehr gut. Im Graubereich dazwischen gibt es aber noch die teil-resistenten Mutanten mit mittlerer Empfindlichkeit. Sie halten  mehr aus als ihre Wildtyp-Verwandten. Auf sie wirkt das Mittel zwar auch, aber schlechter als bei den Wildtypen.

Im Kampf gegen die unterschiedlich empfindlichen Bakterien ist die Dosierung des Antibiotikums entscheidend. Aus unserer egoistischen Sicht muss die Konzentration des Medikaments im Körper hoch genug sein, um nicht nur die empfindsamen Wildtypen, sondern auch die etwas tougheren Einfach-Mutierten zu erwischen. Nur dann verschwinden alle Erreger – restlos und rückstandsfrei.

„Halt!“, werden Sie sagen. „Was ist mit den vollständig Resistenten?“ Tja, diese Doppelmutanten sollte es nicht geben. Sie entstehen gar nicht. Zumindest nicht, wenn Pharmafirma, Arzt und Patient alles richtig machen.  EINE nützliche Mutation ist so selten ist wie ein Lottogewinn. Wie wahrscheinlich ist es dann, dass gleich ZWEI nützliche Mutationen in ein und demselben Bakterium auftreten?

Manche Möglichkeiten sind so unwahrscheinlich, dass man sie praktisch ausschließen kann. Kein Lottospieler kann damit rechnen, gleich zwei Millionengewinne hintereinander abzusahnen. Und so türmt sich auch vor dem empfindlichen Wildtyp ein Bergmassiv der Unwahrscheinlichkeit auf. Sich in eine vollständig resistente Mutante zu verwandeln, von null auf hundert, hieße, mit einem Sprung auf den Gipfel dieses Berges zu springen. Unmöglich!

Um diese Höhenmeter zu überwinden, braucht eine Bakterienkolonie schon eine spezielle Umwelt. Und hier kommen wir ins Spiel. Von der Pharmafirma über den Arzt bis zum Patient können alle Beteiligten ungewollt helfen und den Bakterien eine Räuberleiter zum Gipfel bauen. Was sie mit einem Sprung nicht schafften, können sie dann erreichen – eine Stufe nach der anderen.

Zu viel um zu leben, zu wenig um zu sterben

Entscheidend dafür ist die Antibiotika-Konzentration im Körper. Wie häufig und wie viel eines Antibiotikums wir nehmen, bestimmt, ob Bakterien überleben und vor allem, welcher Teil ihrer Population. Die Dosis des Antibiotikums verändert damit nichts Geringeres als die Evolution der Krankheitserreger.

Nehmen wir an, die Therapie erwischt die Wildtypen. Das ist erstmal gut. Sie stellen nämlich die Mehrheit der Übeltäter. Sind sie weg, verschwinden unsere Symptome – der zähe Schleim, der dicke Kopf und die Schlappheit auch. Wir fühlen uns zunehmend besser. Nichts deutet darauf hin, dass etwas nicht so ist, wie es sein sollte. Wir sind wieder gesund. Oder?

Keine Frage, wir sind wieder fit, aber seit der Antibiotika-Einnahme vielleicht um ein paar ungebetene Gäste reicher. Die Konzentration des Mittels war gerade hoch genug um die Mehrheit der Bakterien zu bekämpfen, aber nicht hoch genug für die weniger empfindlichen Mutanten. Die dank Gen-Lotterie teil-resistenten Bakterien der Population überlebten das Martyrium.

Räuberleiter für die Doppelmutante

Die winzige Rest-Population dieser Bakterien besteht nun nur noch aus der Mutante und ihren Nachkommen, die ebenfalls die für sie so nützliche Mutation tragen. Wenn sie sich auf unserer Schleimhaut nicht nur halten, sondern sich gar bei der nächsten Abwehrschwäche noch vermehren können, haben wir ein Problem. Denn nun haben wir es mit härteren Gegnern zu tun als vorher. Die einfach zu beseitigenden Wildtypen gibt es nun nicht mehr. Verschreibt der Arzt das gleiche Antibiotikum wieder, ist diese Waffe stumpf geworden. Wir haben die selben Symptome, aber die Arznei hilft nun nicht mehr so gut wie beim ersten Mal.

Das Anwachsen der Bakterienpopulation erhöht zudem die Chance auf vollständige Resistenz. Für die Wildtypen war der Sprung zum Gipfel zu weit. Das jetzige Völkchen der bereits einfach Mutierten ist aber nur noch eine Mutation vom Glück entfertnt. Je größer diese Mutanten-Gemeinde bei dem zweiten Angriff wird, desto mehr Teil-Resistente gibt es, die wieder Gen-Lotto spielen. Und je mehr Mutationen stattfinden, desto wahrscheinlicher ist es, dass es erneut einen Gewinner gibt, der schicksalshaft zu einer nützlichen Variante eines Gens kommt. Und diese Mutante wäre nun eine Doppelmutante. Eine vollständig resistente Mutante.

Und dann ist die stumpfe Waffe vollends unbrauchbar geworden. Die teil-resistente Bakterienflora hätten wir noch durch höhere Konzentration des gleichen Antibiotikums beeindrucken können. Die vollständig Resistenten juckt selbst das nicht mehr. Sie überleben selbst hohe Antibiotika-Konzentrationen, die ihre teil-resistente Verwandtschaft hinwegrafft. Die Doppelmutanten vermehren sich völlig unbeeindruckt und bescheren uns wohlmöglich einen gehörigen Krankheitsrückfall, den der Arzt erst mit einem anderen Antibiotikum in den Griff kriegt.

Sieg der Bakterien

Was ist also schiefgegangen? Aus Sicht der Bakterien-Evolution natürlich gar nichts. Das Antibiotikum war ein Umweltgift, das die Population bedrohte. Aber es löschte sie dank der niedrigen Konzentration nicht aus, sondern wirkte wie ein großes Sieb, das rüttelte und schüttelte, und immer ein oder mehr durchschlüpfen ließ, die in seiner Anwesenheit überleben konnten – die Gen-Lotterie-Gewinner, die durch eine zufällige Mutation eine Gegenwaffe geschenkt bekommen hatten. Der Selektionsdruck war mächtig und schuf eine zunehmend veränderte, den harten Umweltbedingungen angepasste Population. Eine Population, die gegen dieses Antibiotikum resistent ist.

Und was ist aus unserer Menschensicht in diesem Fall schiefgegangen? Nun, anfangs gab es eine Waffe gegen diese Bakterien, die fehlerhafte Nutzung hat sie aber unbrauchbar gemacht. Die Konzentration war zu niedrig um den Krankheitserregern das Handwerk zu legen als es noch möglich war. Um es böse auszudrücken: Wäre das Ziel die Züchtung von Antibiotika-Resistenz gewesen, würde ich das Vorgehen als geradezu ideal einschätzen. Doch wer ist schuld an der Misere?

Mein Ausgangspunkt für diesen Beitrag war rauszufinden, was Patienten-Verhalten mit der Resistenzbildung zu tun hat. Ist es also meist die Schuld der Patienten, wenn die Antibiotika-Konzentration zu niedrig ist? Jede Tablette, die wir vergessen, lässt schließlich die Konzentration des Stoffes im Blut sinken und macht es wahrscheinlicher, dass Mutanten überleben. Immer wenn wir eine Antibiotika-Therapie abbrechen, weil wir uns schon besser fühlen, erhöhen wir die Chancen der Teil-Resistenten für Vermehrung und weitere Evolutionsschritte. Ja, unsere Vergesslichkeit und unser Antibiotika-Misstrauen kann ein Grund sein, warum aus Wildtyp-Populationen hartnäckige Resistenz-Mutanten werden.

Wie viel ist genug?

Für mich überraschend war aber die darüber hinausgehende Erkenntnis, dass auch Pharmaindustrie und Forschung lange den selben Fehler machten. Wie hoch die Dosis eines Antibiotikums sein muss, bestimmten die Forscher bisher nämlich anhand von Symptomen in klinischen Studien. Sie untersuchten in ihren klinischen Studien also nicht, bei welcher Dosis sämtliche Krankheitserreger verschwinden, sondern die optimale Therapie gegen Entzündungsreaktion, Schmerzen oder erhöhte Sterberate.

Für andere Medikamente ist das durchaus die richtige Strategie. Wir wollen ja nicht mehr Tabletten schlucken als wir es bräuchten um gesund zu werden, sondern gerade so viele wie nötig um die Krankheitssymptome los zu werden. Je mehr wir nämlich schlucken, desto eher und stärker sind ja auch mögliche Nebenwirkungen. Ironischerweise  ist diese Strategie die Dosis festzulegen im Fall der Antibiotika gar nicht so weit von der der aufmüpfigen Patientin entfernt, die das „Teufelzeug“ absetzt, sobald ihre Krankheit überstanden erscheint.

Ich wollte eigentlich einen Artikel schreiben, der mir und anderen zeigt, dass wir besser fahren, wenn wir uns an die verschriebene Dosierung halten. Jetzt weiß ich: auch die verschriebene Dosierung ist möglicherweise noch nicht darauf optimiert, Resistenzen zu vermeiden, sondern darauf, die Krankheitssymptome zum Verschwinden zu bringen. Es könnte also sein, dass wir zukünftig viel mehr vom Antibiotikum nehmen müssten, um Resistenzen sicher zu verhindern.

Das wird sicher Forschung der nächsten Jahre sein, neue Dosierungen zu erforschen. Das heißt nicht (Bitte Vorsicht!) dass wir eigenständig die Dosis unseres AB erhöhen sollten! Nach dem Motto: Viel hilft viel. Bitte, auf keinen Fall selbst rumprobieren! Zu erforschen, wie viel man nehmen muss, um nicht nur die Wildtypen, sondern auch die mit Teil-Resistenz zu erwischen, und das mit möglichst wenig Nebenwirkungen, muss und wird Aufgabe zukünftiger Forschung sein.

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2 Gedanken zu „Selektion, Evolution und was Antibiotika damit zu tun haben“

  1. Hallo Brynja,
    es wäre schön, wenn wir allein durch „richtige“ Anwendung von Antibiotika das Problem der resistenten Keime reduzieren könnten. Leider fehlt in Ihren Ausführungen die Frage, was mit den Antibiotika passiert, nachdem sie eingenommen wurden. Bis zu 90 % davon werden wieder ausgeschieden, gelangen über das Abwasser in die Umwelt und erreichen dort auch die Konzentrationen der Mutanten-Selektionsfenster für die vorhandenen Keime. Selbst wenn das keine Krankheitserreger sind, können die entstandenen Resistenzen durch horizontalen Gen-Transfer auf Pathogene übertragen werden und die Resistenzproblematik verschärfen!
    Als Alternative bleibt meines Erachtens nur, Antibiotika ausschließlich im äußersten Notfall einzusetzten, wenn alle anderen Mittel versagen!
    Theoretisch möglich, aber technisch sehr aufwendig wäre es, sämtliche Abwässer so zu behandeln, dass Antibiotika vollständig zerstört werden. Dabei dürfen die Ausscheidungen unserer Nutztiere (Gülle, Mist) und Haustiere natürlich nicht vergessen werden, da in der Tierproduktion Unmengen (1700 Tonnen pro Jahr) an Antibiotika eingesetzt werden.

    Viele Grüße,
    Jens

    1. Die Entstehung von Resistenzen ganz zu verhindern, ist natürlich nicht möglich. Weil sie eben ständig durch normale Evolutionsprozesse neu entstehen. Mir ging’s in dem Text erstmal nur darum, die Mechanismen der Resistenz-Entstehung besser zu verstehen. Was wir daraus politisch für Schlüsse ziehen, wäre noch mal ein großes und ebenfalls sehr interessantes Thema. Natürlich sind Antibiotika in Abwässern und Tiermast ein Riesen-Problem!

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